Эксперимент со стволовыми клетками показал, что особый белок APOE2 способен защитить даже поврежденные старением нейроны.
Новое исследование Института исследований старения Бака (США), опубликованное в журнале Aging Cell, раскрыло молекулярный механизм, благодаря которому носители редкого варианта гена аполипопротеина E — APOE2 — живут дольше и защищены от болезни Альцгеймера. Оказалось, что APOE2 помогает человеческим нейронам поддерживать целостность своей ДНК и защищает их от клеточного старения (сенесценции) — деструктивного состояния, которое провоцирует нейродегенерацию.
Открытие смещает фокус внимания науки с традиционной роли гена APOE в транспортировке холестерина на его ранее недооцененную функцию: защиту целостности генома клеток головного мозга.
«Черный ящик» генетики долголетия
Ген APOE существует в трех основных формах: APOE2, APOE3 и APOE4. Разница между ними составляет всего две аминокислоты, но биологический эффект колоссален. Вариант APOE4 признан сильнейшим генетическим фактором риска развития болезни Альцгеймера после 65 лет, в то время как APOE2 устойчиво ассоциируется с исключительным долголетием и минимальным риском деменции.
Чтобы выяснить причину, ученые использовали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки человека (зрелые клетки взрослого организма, которые ученые в лаборатории генетически «перепрограммировали» обратно до состояния стволовых), генетически модифицированные так, чтобы они различались только по локусу APOE. Из них вырастили тормозные и возбуждающие нейроны. Также биологи изучили ткани гиппокампа старых мышей с человеческими генами APOE разных типов.
Эксперименты привели к ряду ключевых выводов:
- Меньше повреждений ДНК: секвенирование РНК показало, что нейроны APOE2 активно включают пути восстановления ДНК. Прямые измерения подтвердили, что в них гораздо меньше разрывов нитей ДНК, тогда как у нейронов APOE4 зафиксированы маркеры болезни Альцгеймера.
- Устойчивость к старению: при стрессовом воздействии радиацией или химиотерапией нейроны APOE2 успешно сопротивлялись превращению в стареющие (сенесцентные) клетки. Они сохранили здоровую архитектуру ядра и имели меньший уровень биомаркеров увядания по сравнению с APOE3 и APOE4.
- Эффект «переноса» защиты: добавление искусственно созданного белка APOE2 к нейронам с опасным вариантом APOE4 снизило маркеры повреждения ДНК после облучения.
Данные тестов на мышах полностью подтвердили выводы: ткани мозга старых мышей с геном APOE2 имели признаки более здорового старения.
Будущие лекарства
«До сих пор наука об APOE концентрировалась на липидном обмене и биологии амилоидных бляшек, — объясняет руководитель исследования профессор Лиза М. Эллерби. — Наша работа связывает главный ген долголетия напрямую с защитой генома».
Ученые считают, что создание препаратов, имитирующих действие APOE2, позволит разработать новые методы лечения и защиты мозга для людей из группы максимального риска — носителей опасного варианта APOE4.
